Les grandes découvertes arrivent parfois par hasard. Ainsi en fut-il, en 2007, au CHU Pellegrin à Bordeaux, quand un bébé, traité pour un hémangiome infantile en dermatologie, dut rejoindre le service de cardiologie suite à un problème cardiaque. « Placé sous propanolol pour traiter sa tachycardie, l’équipe médicale a eu la surprise de découvrir 24h plus tard que l’hémangiome s’était ratatiné », explique dans un sourire le Dr Christine Labrèze, dermatologue à l’origine de la découverte du traitement Hémiangiol (propanolol).

Quelques temps plus tard, un autre bébé est traité dans le service de dermatologie du CHU-Pellegrin pour un hémangiome du visage, mais, après un mois de traitement, les corticoïdes ne répondaient toujours pas. « Or, avec un bébé sous cortisone pendant un mois, on risque des problèmes cardiaques, explique le Dr Labrèze. Nous l’avons donc mis sous propanolol pour pallier ce risque. Or, une semaine après, l’hémangiome avait disparu… » Eurêka… Comme quoi, les grandes découvertes tiennent parfois au plus grand des hasards. De fait, le traitement de l’hémangiome infantile par le propanolol répond chez 100% des enfants de moins de 6 mois mais plus du tout après 36 mois et la réponse au traitement apparaît dans les 24 à 48 heures.

Des effets secondaires sous surveillance

En octobre 2007, un brevet est déposé. Il fallait disposer en effet d’une formule pédiatrique et non pas d’un dosage aléatoire à partir d’une formule classique. « L’idée, c’était de disposer d’une potion pédiatrique, avec pipette, et donc de trouver un industriel qui puisse demander l’AMM ». La dite AMM a été obtenue en 2014 et l’étude clinique publiée en février 2015, avec un rapport bénéfice-risque très favorable quand le cas est bien posé. Il existe en effet des contre-indications : enfant avec troubles cardiaques, souffrant d’asthme (suspicion, sans certitudes de contre-indications réelles) ou avec antécédents familiaux d’asthme.

Qui plus est, le propranolol est un bêtabloquant non cardio-sélectif, qui passe la barrière hémato-encéphalique, ce qui est à l’origine de certains effets secondaires (hypoglycémie asymptomatique, baisses de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, bronchospasmes, troubles du sommeil et de la vigilance, légère cytolyse hépatique, troubles de la mémoire émotionnelle…).

Des effets secondaires qui nécessitent donc une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque avant le début du traitement et une à deux heures après le traitement. L’hospitalisation et le monitoring sont recommandés chez un bébé de moins de 8 semaines ou en cas d’antécédents de pathologies cardiaques ou respiratoires. « La dose recommandée dans le traitement de l’hémangiome proliférant est de 3,4 mg/kg/jour d’hydrochloride de propranolol en 2 prises quotidiennes, avec une dose initiale faible afin d’éviter les bradycardies et les hypotensions », précise le Dr Hervé Garat, dans le Journal International de médecine.

D’autres bétabloquants en orbite avec moins de contraintes

De nouvelles études mettent en avant l’efficacité d’autres bêtabloquants. « L’aténolol par voie orale est un bêtabloquant cardio-sélectif des récepteurs ß1. Il a une efficacité similaire au propranolol mais avec moins d’effets secondaires sévères : seulement 3 % des patients concernés contre 25 % lors d’un traitement par propranolol : hypoglycémie, hyperactivité bronchique, hypotension », explique le Dr Hervé Garat. La dose thérapeutique est de 1 à 3 mg/Kg/jour.

Autre piste, le nadolol, un cardio-sélectif « qui montre une efficacité significativement plus forte et plus rapide que le propranolol ». La dose recommandée est de 2 mg/Kg/jour en 2 prises. « Les effets secondaires semblent bénins mais ce traitement justifie des études complémentaires », précise le JIM.

Enfin, le timolol topique est une bonne alternative au traitement par voie orale pour des lésions de plus petite taille (diamètre inférieur à 11,3 mm) ou superficielles. « Il a un début d’action plus lent et peut être utilisé en complément d’une thérapie orale pour prévenir un effet rebond ou pour des patients présentant une contre-indication à l’utilisation d’un bêtabloquant systémique ou quand les parents refusent la voie orale », conclut le Dr Hervé Garat.
Cette revue de la littérature confirme l’intérêt des bêtabloquants dans le traitement des hémangiomes infantiles et éclaire de nouveaux traitements plus sûrs et plus efficaces que le propanolol, ainsi que de nouvelles galéniques.

Sources Rouhana, Hailey Frances et coll. : Beta blocker treatment for infantile hemangiomas. Dermatology Online Journal, 21(7): 2. doj_28111

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Entre 3 et 10% des nourrissons présentent un hémangiome infantile. Cette tumeur bénigne apparait entre 4 et 6 semaines, progressent jusqu’à environ l’âge de 5 mois, se stabilisent puis régressent spontanément en général. Sauf dans 12% des cas où des complications peuvent apparaître en raison de la localisation de l’hémangiome (autour de la bouche ou des yeux par exemple), en raison de son étendue ou de risque de séquelles esthétiques non négligeables. Parfois aussi – très rarement – peut apparaître un syndrome de Kasabach Merritt (association d’une tumeur vasculaire, d’une thrombopénie majeure et d’une coagulopathie de consommation plus ou moins marquée).

Quel traitement ?

« Jusqu’à peu la corticothérapie systémique ou l’interféron alfa et la vincristine dans les cas rebelles constituaient la seule réponse thérapeutique dans ces situations, avec une efficacité et une tolérance très variables », explique le Dr Marie-Line Barbet, dans le Journal International de Médecine du 23 février. Mais depuis 2008, il existe un traitement par propranolol, expérimenté dans le service de dermatologie de Bordeaux où l’équipe médicale a pu constater la régression d’hémangiomes suite au traitement par propranolol, malgré l’absence de formulation pédiatrique. Plusieurs autres « case reports », et deux essais cliniques ont ensuite confirmé l’efficacité de ce traitement généralement administré à la dose de 2 mg/kg/ jour. Dès 2008, l’équipe du service de dermatologie de Bordeaux a rapporté la régression d’hémangiomes chez des enfants traités par propranolol.

Hémangiome disparus dans 60 % des cas à 6 mois

Si le propranolol est ainsi devenu le traitement de première ligne des hémangiomes compliqués, il manquait une étude randomisée pour faire la preuve de la pertinence thérapeutique. C’est chose faite désormais. Une étude multicentrique randomisée en double aveugle de phase 2/3 a été lancée pour préciser l’efficacité et la sécurité d’emploi de ce traitement chez des enfants de 1 à 5 mois porteurs d’un hémangiome requérant un traitement systémique, à l’exception des hémangiomes à haut risque. Ainsi, 460 patients ont été randomisés (différents groupes d’âge et de localisation de l’hémangiome, facial ou extrafacial) soit dans le groupe placebo soit dans un des quatre groupes de traitement : propranolol 1 mg/kg/j pendant 3 mois ou 6 mois, propranolol 3 mg/kg/j pendant 3 ou 6 mois. Les enfants assignés aux groupes de traitements actifs d’une durée de trois mois ont ensuite reçu le placebo pendant 3 mois. Lors de l’analyse à 24 semaines il a été estimé que le protocole comportant l’administration de propranolol à 3 mg/kg/j pendant 6 mois était le plus efficace. L’évaluation précise de l’efficacité a donc été menée sur le groupe assigné à recevoir cette posologie et le groupe placebo.

A six mois de traitement, on constatait en effet chez 61 des 101 enfants (60 %) ayant reçu le propranolol à 3 mg/kg/j pendant ces 24 semaines une résolution complète ou quasi complète de l’hémangiome alors que ce n’était le cas que pour 2 des 55 patients sous placebo (4 % ; p < 0,001). La supériorité du protocole sélectionné demeurait dans les analyses avec ajustement pour l’âge et la localisation de l’hémangiome. L’amélioration de la lésion était visible à 5 semaines pour 88 % des enfants recevant le propranolol à 3 mg/j versus 5 % dans le groupe placebo et a persisté jusqu’à la semaine 24 pour 73 % des sujets du groupe actif contre 5 % de ceux du groupe placebo. Au cours du suivi jusqu’à 96 semaines, le succès thérapeutique s’est maintenu pour 35 des 54 enfants ayant reçu le protocole sélectionné (65 %) et 2 du groupe placebo. Au total 10 % des sujets du groupe actif ont dû être retraités.

Quels effets secondaires ?

Hypotension, bradycardie, bronchospasme… ces effets secondaires du traitement au propranolol ont été rarement constatés et leur incidence, bien que plus élevée, n’a pas été statistiquement significativement différente de celle observée dans le groupe placebo. D’où une levée raisonnable des inquiétudes qui permet d’établir, grâce à cette étude randomisée contre placebo, que le propranolol est bien un traitement efficace des hémangiomes compliqués du nourrisson. « Cette large étude randomisée contre placebo montre donc que le propranolol est un traitement efficace des hémangiomes compliqués du nourrisson avec un profil risque-bénéfice favorable », conclut le Dr Marie-Line Barbet.

Sources : Léauté-Labrèze V et coll. : A randomized controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 2015; 372 : 735-46.

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