Objet de critiques méthodologiques portant notamment sur le type d’estrogènes utilisés, l’étude WHI (Women’s Health Initiative) publiée en 2002 a tout de même été à l’origine d’un coup de frein sur le traitement de la ménopause avec le THM : le nombre de femmes traitées par THM a été divisé environ par trois aux États-Unis et en Grande Bretagne mais des millions de femmes sont encore en Europe au « bénéfice » de ce traitement pourtant suspecté d’être impliqué dans l’augmentation du risque de cancer du sein et de maladies cardiovasculaires chez les femmes traitées. Plus récemment la question de la majoration par le THM du risque d’un autre cancer hormono-sensible, celui de l’ovaire, s’est également posée. Mais cette tumeur étant bien plus rare, les études épidémiologiques prises individuellement  manquent de puissance suffisante pour mettre en évidence un tel risque. C’est pourquoi un groupe collaboratif international s’est tourné vers la technique de la méta-analyse pour tenter de résoudre le problème.

17 études observationnelles prospectives regroupées

Sur 52 études épidémiologiques conduites depuis 1998 analysées au total, le groupe a concentré son attention sur les 17 études observationnelles prospectives afin d’écarter certains risques de biais inhérents aux études rétrospectives (biais de remémoration). Pour chacun de ces travaux, les auteurs principaux ont été contactés pour avoir accès non pas seulement aux résultats publiés mais aux données individuelles des femmes suivies prospectivement pour pouvoir affiner l’analyse. Ce travail minutieux et touffu a porté sur 12 110 femmes ménopausées ayant développé un cancer de l’ovaire (dont 55 % avaient pris à un moment quelconque un THM) qui ont pu être comparées à jusqu’à 4 témoins appariés.

Un risque de cancer de l’ovaire accru de 43 %

Pour les utilisatrices « actuelles » d’un THM, le risque relatif de cancer de l’ovaire est apparu augmenté de 43 % lorsque la durée du THM était inférieure à 5 ans (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 31 et 56 %; p < 0,00001) et de 41 % lorsque la durée du THM était supérieure ou égale à 5 ans (IC95 entre 34 et 49 %; p < 0,00001). Pour les femmes ayant interrompu leur traitement après une utilisation de 5 ans ou plus, le risque persistait mais diminuait avec la durée d’arrêt (+ 29 % pour une interruption de moins de 5 ans et + 10 % pour un arrêt depuis 5 ans ou plus (avec un IC95 dans ce cas entre 1 et 20 %; p = 0,02). En revanche pour les femmes ayant interrompu la prescription après une durée médiane d’une année, l’augmentation du risque de cancer de l’ovaire après l’arrêt du THM n’était plus significative. Le risque relatif apparaît donc augmenter avec la durée d’utilisation et décroître progressivement après l’arrêt du THM (ce qui semble en faveur d’une relation causale).

Un cas supplémentaire pour 1 000 utilisatrices pendant 5 ans

Une analyse détaillée de ces résultats a montré qu’ils n’étaient pas sensiblement modifiés en les ajustant par d’autres facteurs de risques connus. De plus un accroissement du risque était retrouvé de façon équivalente que le THM soit estrogénique pur ou estro-progestatif et que les études aient été conduites en Amérique du Nord ou en Europe (c’est à dire en pratique sur des populations non similaires et avec des produits non identiques). Il faut noter cependant qu’on ne dispose pas de données sur l’influence des posologies utilisées sur ce sur-risque.

Un dernier élément laisse penser qu’il s’agit sans doute d’une relation causale. En effet si les risques de cancers épithéliaux séreux et endométrioïdes paraissent significativement accrus par le THM (respectivement + 53 % et + 42 %), celui des tumeurs mucineuses ne l’est pas et celui des cancers rares à cellules claires semble même peut être réduit par le THM (diminution de 25 % avec un IC 95 entre – 2 et  – 43 %; p=0,04). Il paraît ainsi difficile d’imaginer que l’augmentation du risque constatée sur l’ensemble des types de cancer ait pu être liée à un facteur de confusion qui aurait influencé les résultats sélectivement et non à une action biologique à une phase quelconque de la carcinogénèse.

Pour quantifier l’importance du risque en valeur absolue, les auteurs ont estimé à partir de ces données que pour 1 000 utilisatrices débutant le THM autour de 50 ans et le poursuivant durant 5 ans un cas supplémentaire de cancer de l’ovaire serait à déplorer avec un nouveau décès dû à cette tumeur pour 1 700 utilisatrices.

Des conclusions à prendre en compte

Pour les auteurs, ces nouvelles données sont suffisamment robustes pour que le risque de cancer de l’ovaire, même s’il est plus limité en valeur absolue que celui de cancer du sein, soit pris en compte dans toutes les recommandations professionnelles sur le THM (ce qui n’est pas le cas actuellement). Et qu’il soit exposé aux éventuelles candidates à ce traitement, à côté des autres risques connus et des bénéfices attendus, pour que leur décision soit prise en toute connaissance de cause.

Sources Journal International de Médecine /Dr A. Roublev / Référence Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer : Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015; publication avancée en ligne le 13 février 2015 (doi: 10.1016/S0140-6736(14)61687-1).

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Depuis octobre 2013, les comptes rendus des mammographies réalisées aux États-Unis doivent préciser le degré de densité mammaire et l’intérêt d’examens exploratoires complémentaires. Telle a été la décision du Congrès des États-Unis. Des directives légales qui peuvent inciter au pessimisme côté diagnostic. Pourtant, aucune étude sérieuse ne vient confirmer l’intérêt d’examens supplémentaires, forcément anxiogènes pour la femme concernée.

Densité mammaire : élément à prendre en compte ?

Près de la moitié des femmes dépistées systématiquement ont des seins denses et l’on sait que dans ce cas la sensibilité de la mammographie est de 62 à 68 % contre plus de 85 % pour les femmes dont les seins sont composés de tissu graisseux. La mammographie digitale améliore cette sensibilité, qui dépasse alors les 82%. Des études ont montré que les femmes ayant des seins denses auraient un risque accru de cancer du sein de 1,2 à 2,1 fois supérieur à celui des femmes dont la densité mammaire est moyenne. Selon les statistiques, la concentration de glandes augmente le risque de cancer mais le sujet fait débat.

Comparativement, le risque est doublé pour les femmes ayant un antécédent familial du premier degré de cancer du sein et multiplié par 6 pour celles qui sont porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2. Ceci étant, l’évaluation du risque de cancer reste aléatoire et cela d’autant plus que la densité mammaire n’apparaît pas dans les éléments à prendre en compte pour évaluer le risque de cancer du sein.

Une surenchère coûteuse et anxiogène

Depuis que les directives ont été votées, aux États-Unis, seules les femmes ayant un risque de cancer supérieur à 20 % se voient proposer un dépistage régulier par IRM. Pour les 80% restants, rien ne prouve que des examens complémentaires seraient indiqués et ne provoqueraient pas, a contrario, une ribambelle de faux positifs. Ce risque de faux diagnostic a été relevé dans de nombreuses études où l’échographie, couplée à la mammographie en dépistage systématique, n’aurait été serait suivie que de 6 % de biopsies positives. Pour se faire une idée du risque de faux positifs, en cas de dépistage mammographique seul on obtient 25 à 35% de biopsies positives.

Pour la plupart des spécialistes américains, ajouter une échographie au dépistage actuel serait inutile et inutilement anxiogène, du moins en l’état des connaissances. Ils pointent aussi du doigt un risque supplémentaire : un diagnostic pour l’heure incapable de différencier les cancers qui évolueront (carcinomes canalaires in situ) de ceux qui ne se déclareront jamais.

Et en France ?

En France, il n’existe pas de recommandations spécifiques de dépistage systématique en présence de seins denses. En général, lors de la première mammographie, les radiologues effectuent une échographie complémentaire. Lors des dépistages suivants, il faut un constat de modifications cliniques ou radiologiques pour qu’une nouvelle échographie soit prescrite. Ceci étant, les seins hétérogènes, plus rares que les seins denses, présentent davantage de difficultés d’interprétation aux radiologues que les seins denses.

Première prescription : l’information !

S’il est établi qu’une densité mammaire importante augmente le risque de cancer du sein, les recommandations vont plutôt dans le sens d’un dépistage systématique adapté au cas par cas. Mais en amont, s’impose pour les praticiens de santé chargés du suivi gynécologique d’informer leurs patientes sur le risque que présente leur densité mammaire et donc de les inciter au dépistage systématique en les éclairant sur les contraintes que présentent ces examens mais aussi, bien évidemment, leur intérêt. Où l’on reparle donc du consentement éclairé…

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