La méthodologie de l’étude

Deux tiers des membres d’une cohorte de NN à risque (404/614) ont eu à la fois une surveillance intermittente de la glycémie sur sang capillaire jusqu’à 7 jours de vie au maximum et un bilan à 2 ans afin de rechercher des troubles neurosensoriels (BSID-III et examen de la vision, l’audition ayant été testée à la naissance) et des troubles exécutifs (quatre tests et un questionnaire, le BRIEF-P).

La glycémie d’un peu plus de la moitié des NN (53 %) est descendue au moins une fois en dessous de  0,47 g/l, ce qui a motivé une intervention. Les récidives ont été rares, mais le monitorage simultané du glucose interstitiel (une mesure toutes les 5 min), analysé en différé, a révélé des taux < 0,47 g/l méconnus par les contrôles sanguins et des hypoglycémies persistantes après intervention.

Des résultats encourageants…

A 24 mois d’âge corrigé, les enfants qui avaient eu une glycémie < 0,47 g/l, et qui avaient donc été traités, n’avaient pas plus de déficits neurosensoriels (retard de développement, paralysie cérébrale, cécité ou surdité) ou de troubles exécutifs que ceux dont la glycémie était restée tout le temps > 0,47 g/l. Leur risque relatif [RR] de déficit neurosensoriel était de 0,95, avec un intervalle de confiance à 95 % [IC 95%] de 0,75 à 1,20 (p = 0,67), et leur RR de troubles exécutifs de 0,92, avec un IC 95 % de 0,56 à 1,51 (p = 0,74).

Ni la glycémie la plus basse, ni le nombre d’épisodes d’hypoglycémie (incluant les taux < 0,36 g/l ou 2 mmol/l), ni le nombre des événements combinés de taux bas dans le sang et le tissu interstitiel, au cours des 7 premiers jours de vie, ne pouvaient prédire quels enfants auraient plus tard des troubles neuro-développementaux. L’aire comprise entre les valeurs basses du glucose interstitiel et le seuil de 0,47 g/l, « l’incrément interstitiel négatif du glucose », ne pouvait pas non plus prédire quels enfants présenteraient des troubles neuro-développementaux.

Deux sortes de résultats étaient troublants : les enfants dont la glycémie était descendue sous 0,47 g/l avaient un score social et un score émotionnel au BSID-III légèrement meilleurs que ceux dont la glycémie était restée > 0,47 g/l (différence moyenne des scores : 3,5 points ; IC 95 % : 0,4 à 6,5 ; p = 0,02). Les glycémies > 0,72 g/l après traitement d’une hypoglycémie tendaient à être associées avec plus de troubles neurosensoriels, mais on ne peut exclure des facteurs de confusion.

…mais maintien d’un seuil de sécurité

Cette étude n’a pas réussi à démontrer qu’un seuil de glycémie fixé à 0,47 g/l protégeait le cerveau du NN. Tout ce qu’on peut en conclure c’est qu’une hypoglycémie néonatale asymptomatique et transitoire n’augmente pas le risque de troubles neuro-développementaux chez les enfants traités afin de maintenir leur glycémie au-dessus de 0,47 g/l. La valeur de 0,47 g/l (2,6 mmol/l) est un seuil d’intervention, pas un seuil de nocivité pour le cerveau. On peut se demander si elle ne peut pas être un peu abaissée. Les auteurs préfèrent conserver une marge de sécurité importante jusqu’à plus ample informé, leur évaluation s’arrêtant à l’âge de 2 ans.

Sources JIM/ Dr J.M. Retbi/Mc Kinlay CJD et coll. : Neonatal glycemia and neurodevelopmental outcomes at 2 years. N Engl J Med 2015; 373: 1507-1518

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Les grandes découvertes arrivent parfois par hasard. Ainsi en fut-il, en 2007, au CHU Pellegrin à Bordeaux, quand un bébé, traité pour un hémangiome infantile en dermatologie, dut rejoindre le service de cardiologie suite à un problème cardiaque. « Placé sous propanolol pour traiter sa tachycardie, l’équipe médicale a eu la surprise de découvrir 24h plus tard que l’hémangiome s’était ratatiné », explique dans un sourire le Dr Christine Labrèze, dermatologue à l’origine de la découverte du traitement Hémiangiol (propanolol).

Quelques temps plus tard, un autre bébé est traité dans le service de dermatologie du CHU-Pellegrin pour un hémangiome du visage, mais, après un mois de traitement, les corticoïdes ne répondaient toujours pas. « Or, avec un bébé sous cortisone pendant un mois, on risque des problèmes cardiaques, explique le Dr Labrèze. Nous l’avons donc mis sous propanolol pour pallier ce risque. Or, une semaine après, l’hémangiome avait disparu… » Eurêka… Comme quoi, les grandes découvertes tiennent parfois au plus grand des hasards. De fait, le traitement de l’hémangiome infantile par le propanolol répond chez 100% des enfants de moins de 6 mois mais plus du tout après 36 mois et la réponse au traitement apparaît dans les 24 à 48 heures.

Des effets secondaires sous surveillance

En octobre 2007, un brevet est déposé. Il fallait disposer en effet d’une formule pédiatrique et non pas d’un dosage aléatoire à partir d’une formule classique. « L’idée, c’était de disposer d’une potion pédiatrique, avec pipette, et donc de trouver un industriel qui puisse demander l’AMM ». La dite AMM a été obtenue en 2014 et l’étude clinique publiée en février 2015, avec un rapport bénéfice-risque très favorable quand le cas est bien posé. Il existe en effet des contre-indications : enfant avec troubles cardiaques, souffrant d’asthme (suspicion, sans certitudes de contre-indications réelles) ou avec antécédents familiaux d’asthme.

Qui plus est, le propranolol est un bêtabloquant non cardio-sélectif, qui passe la barrière hémato-encéphalique, ce qui est à l’origine de certains effets secondaires (hypoglycémie asymptomatique, baisses de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, bronchospasmes, troubles du sommeil et de la vigilance, légère cytolyse hépatique, troubles de la mémoire émotionnelle…).

Des effets secondaires qui nécessitent donc une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque avant le début du traitement et une à deux heures après le traitement. L’hospitalisation et le monitoring sont recommandés chez un bébé de moins de 8 semaines ou en cas d’antécédents de pathologies cardiaques ou respiratoires. « La dose recommandée dans le traitement de l’hémangiome proliférant est de 3,4 mg/kg/jour d’hydrochloride de propranolol en 2 prises quotidiennes, avec une dose initiale faible afin d’éviter les bradycardies et les hypotensions », précise le Dr Hervé Garat, dans le Journal International de médecine.

D’autres bétabloquants en orbite avec moins de contraintes

De nouvelles études mettent en avant l’efficacité d’autres bêtabloquants. « L’aténolol par voie orale est un bêtabloquant cardio-sélectif des récepteurs ß1. Il a une efficacité similaire au propranolol mais avec moins d’effets secondaires sévères : seulement 3 % des patients concernés contre 25 % lors d’un traitement par propranolol : hypoglycémie, hyperactivité bronchique, hypotension », explique le Dr Hervé Garat. La dose thérapeutique est de 1 à 3 mg/Kg/jour.

Autre piste, le nadolol, un cardio-sélectif « qui montre une efficacité significativement plus forte et plus rapide que le propranolol ». La dose recommandée est de 2 mg/Kg/jour en 2 prises. « Les effets secondaires semblent bénins mais ce traitement justifie des études complémentaires », précise le JIM.

Enfin, le timolol topique est une bonne alternative au traitement par voie orale pour des lésions de plus petite taille (diamètre inférieur à 11,3 mm) ou superficielles. « Il a un début d’action plus lent et peut être utilisé en complément d’une thérapie orale pour prévenir un effet rebond ou pour des patients présentant une contre-indication à l’utilisation d’un bêtabloquant systémique ou quand les parents refusent la voie orale », conclut le Dr Hervé Garat.
Cette revue de la littérature confirme l’intérêt des bêtabloquants dans le traitement des hémangiomes infantiles et éclaire de nouveaux traitements plus sûrs et plus efficaces que le propanolol, ainsi que de nouvelles galéniques.

Sources Rouhana, Hailey Frances et coll. : Beta blocker treatment for infantile hemangiomas. Dermatology Online Journal, 21(7): 2. doj_28111

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La méthodologie de l’étude

De 2007 à 2012, 13 926 prématurés nés à un terme ≤28 sem. et un poids ≤ 1 000 g sont sortis de 348 Unités de Soins Intensifs Néonatales des USA après y avoir reçu une ou plusieurs injections de vaccins simples ou combinés autour de l’âge civil de 2 mois (exactement, entre 53 et 110 jours). « Chez ces TGP, on retrouvait un net accroissement des bilans infectieux, des besoins d’assistance respiratoire (oxygène + PPC nasale ou ventilation invasive), et des intubations trachéales le jour même de la vaccination et les deux jours suivants. (Les antibiothérapies n’ont pas été comptées) », explique le Dr Jean-Marc Retbi dans le Journal International de Médecine.

Ce que dit l’étude

Par comparaison avec les 3 jours pré-vaccinaux, les bilans infectieux comprenant des hémocultures étaient multipliés par 3,7, passant de 5,4 à 19,3 pour 1 000 patient-jours (Ratio Ajusté des densités d’incidence [RA]=3,7 ; intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 3,2 à 4,4). Cependant, seulement 3,8 % des hémocultures étaient positives (n=39/1 035).

Par comparaison avec les 3 jours pré-vaccinaux, les augmentations de l’assistance respiratoire étaient plus que doublées, passant de 6,6 à 14,4 p. 1 000 patient-jours (RA : 2,1 ; IC95 de 1,9 à 2,5) alors que les intubations trachéales étaient presque doublées, passant de 2,0 à 3,6 p. 1 000 patient-jours (RA : 1,7 ; IC95 de 1,3 à 2,2).

L’évolution des actes de soins sur les 30 jours qui précédaient la vaccination et les 30 jours qui la suivaient suggère que les vaccinations étaient faites à un moment où l’état des TGP s’était stabilisé et que l’accroissement post-vaccinal des actes était en grande partie induit par les effets indésirables de la vaccination. « En effet, les densités d’incidence des trois sortes d’actes diminuaient de jour en jour jusqu’à devenir très basses pendant les 5 à 7 jours précédant la vaccination et elles présentaient un rebond le lendemain et le surlendemain de la vaccination. Le rebond était très marqué pour les bilans infectieux et les besoins d’assistance respiratoire », précise le Dr Jean-Marc Retbi.

Les convulsions n’augmentaient pas de fréquence après vaccination. Il y a eu 5 décès dans les 3 jours suivant une vaccination. Enfin, les densités d’incidence des bilans infectieux et des intubations étaient plus élevées chez les TGP de 23-24 semaines que chez les TGP de 27-28 semaines.

Faut-il retarder la primo-vaccination ?

Au total, les primo-vaccinations des TGP entraînent des suspicions d’infection, non confirmées pour la plupart, avec à la clé des antibiothérapies inutiles et des aggravations de l’état respiratoire. Ces résultats apportent de l’eau au moulin des praticiens qui pensent qu’il y a intérêt à retarder le début des vaccinations systématiques chez les TGP. « Cependant, les auteurs et les éditorialistes (2) restent partisans de débuter les vaccinations à 2 mois, autant que possible », conclut le praticien, citant un co-auteur de l’article scientifique, PB Smith : « Les résultats, quoique importants, sont des résultats à court terme. Nous savons que le retard des vaccinations n’est pas bon. Les résultats ne doivent pas avoir d’influence sur la décision de vacciner les prématurés. » Dont acte…

Sources JIM / Dr J-M. Retbi /DeMeo SD et coll. : Adverse events after routine immunization of extremely low-birth-weight infants. JAMA Pediatr. Doi: 10.1001/jamapediatrics.2015.0418. Kuzniewicz MW et Klein NP : Differenciating sepsis from adverse events after immunization in the NICU : how is a physician to know? JAMA Pediatrics 2015.

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Persistance de la lipoatrophie

L’évolution chez ces enfants qui ont été suivis entre 2 et 8 ans a montré la persistance de la lipoatrophie dans la quasi-totalité des cas tandis que l’aspect vasculaire et télangiectasique avait tendance à régresser au fil du temps. « Cette forme particulière de malformation vasculaire néonatale isolée, décrite sous le nom d’ hémangiome infantile réticulé avec croissance minimale ou bloquée ne doit pas être confondue avec des aspects aussi particuliers que celui de la cutis marmorata ou des RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) », souligne le Dr Patrice Plantin, qui note que d’ailleurs que cette dernière entité (ndlr, RICH) s’accompagne aussi d’une lipoatrophie au cours de son évolution. Reste la question du traitement. « Les hémangiomes infantiles réticulées avec croissance minimale ou bloquées constituent une entité pour laquelle il n’y a guère de solution chirurgicale ou médicale mais qui mérite d’être reconnue », conclut le Dr Patrice Plantin.
 
Sources JIM/ Bessis et coll. : Reticular infantile hemangioma with minimal or arrested growth associated with lipoatrophy. J Am Acad Dermatol., 2015; 72: 828-33

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La fréquence des précoces a diminué grâce au dépistage des mères porteuses et au traitement antibiotique per partum. En revanche, l’incidence des méningites à révélation tardive est stable ou en augmentation. Mais peu de données sont publiées sur les accidents vasculaires cérébraux, complication de ces méningites. Une étude éclaire ces cas et souligne l’importance de l’IRM dans le diagnostic et le suivi.

La méthodologie

Une série réunit 14 cas, 12 observés au Canada, 2 en Allemagne, en 2005-2014. Les enfants, 9 garçons et 5 filles, étaient âgés de 8 jours à 3 mois. Le résultat du prélèvement vaginal était négatif 9 fois, positif 2 fois, inconnu 3 fois. La période périnatale avait été normale mais 2/14 enfants étaient nés à 25 et à 30 semaines. Les symptômes révélateurs (léthargie, irritabilité, fièvre, signes respiratoires) étaient sans particularité.

En soins intensifs, 10 enfants ont été intubés, 7 ont reçu des inotropes ; 8 ont eu des convulsions focales et chez 7/9 l’enregistrement continu a montré des convulsions infra-cliniques. Les prélèvements ont été positifs à SB dans le LCR (2), le sang (2) ou les deux (9). Le diagnostic du dernier patient a été assuré par l’agglutination au latex. Le sérotypage des SB chez 9 enfants a montré 6 sérotypes III dont 5 possédaient le facteur de virulence hvgA. Les 3 autres de type I étaient hvgA négatifs.

Les complications révélées par l’étude

L’IRM a mis en évidence un infarctus aigu (n = 11) ou subaigu (n = 2) et deux enfants avaient de plus une thrombose du sinus veineux. Le dernier malade avait des sténoses vasculaires sans infarctus et 4 sur 11 présentaient des lésions vasculaires diffuses.

La localisation des lésions était variable principalement corticale, multifocale et pouvant intéresser les ganglions de la base. Dix patients ont été traités par héparine, sans complication hémorragique. Un seul enfant sur 10 avait une augmentation de la lipoprotéine A. Sur un suivi moyen de 17 mois, 8 enfants ont eu un développement normal, 6 un retard du développement et/ou des déficits neurologiques, hémiplégie, microcéphalie, hydrocéphalie, épilepsie.

« En conclusion, les méningites à SB, à début tardif, peuvent être compliquées d’anomalies cérébro-vasculaires dont la fréquence est sous-estimée en l’absence d’imagerie cérébrale », souligne le Pr Jean-Jacques Baudon (JIM).

Sources : JIM/Pr. J-J. Baudon/ Tibussek D et coll. : Late-onset group B streptococcal meningitis has cerebrovascular complications. J Pediatr 2015; 166: 1187-92

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25 minutes après l’alimentation

La méthode date de 2013 (Herreros et al) mais n’a pas fait souche jusqu’ici. Pourtant, des pédiatres d’Ankara ont décidé de former leur équipe soignante à cette pratique, qui consiste à initier des stimulations vésicales par de petites tapes appliquées dans la région sus-pubienne et à effectuer des massages lombaires para-vertébraux. Un nouveau moyen qui pourrait  grandement faciliter le dépistage chez le nouveau-né.

Le petit garçon est soutenu sous les aisselles, jambes pendantes, les filles de même mais hanches fléchies. Le recueil des urines par un second examinateur a eu lieu directement pendant le jet, après désinfection locale, 25 minutes après alimentation. L’examen cytobactériologique était demandé pour la fièvre, l’hyper-bilirubinémie ou d’autres causes.

Une méthode à vérifier pour les plus âgés

Le succès a été défini par l’obtention d’une miction dans les 5 mn suivant la stimulation. En tout, 127 enfants ont été répartis en deux groupes tirés au sort, en excluant les bébés qui souffrent de déshydratation : expérimental (GE, n = 63) et contrôle (GC, n = 64), les enfants de ce second groupe étant tenus dans la même position, sans stimulation.

Le succès, défini par l’obtention d’urine dans les 5 mn (300 s) suivant la stimulation ou la mise en position pour les contrôles, a été obtenu chez 49 enfants (78 %) GE, contre 21 (33 %) enfants GC (P<0,001). Le temps médian de recueil a été de 60 s (écart interquartile 64,5 s) dans le GE et de 300 s (EIQ 95 s) dans le GC (p < 0,0001). Le taux d’urines contaminées défini par une bactériurie de 103/mL ou de germes non pathogènes, a été similaire dans les 2 groupes (P=0,77).

« En conclusion, souligne le Pr Jean-Jacques Baudon, pour le Journal International de Médecine, cette méthode parait intéressante pour les petits nourrissons. Il reste à la tester chez les nourrissons plus âgés qui risquent d’être plus agités au moment du recueil des urines. »

Sources JIM/ Pr J-J. Baudon/Altuntas N et coll. : Midstream clean-catch urine collection in newborns: a randomized controlled study. Eur J Pediatr., 2015; 174: 577-82

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Pourquoi l’imagerie du tenseur de diffusion ?

Sachant qu’une IRM « normale » ne permet pas d’exclure totalement des anomalies de la microstructure de la substance blanche ni des troubles du développement, une équipe de chercheurs a mené une étude auprès de 21 prématurés nés à 28 ± 3 semaines et présentant une IRM cérébrale apparemment normale, leur faisant passer une imagerie du tenseur de diffusion (DTI) au terme de 38 ± 2 semaines et à l’âge corrigé de 1 an, ainsi que les tests des échelles de Bayley II à l’âge corrigé de 1 an.

Les DTI ont révélé des anomalies diffuses de la microstructure de la substance blanche à 38 semaines, qui n’étaient retrouvées que dans le corps calleux à l’âge corrigé de 1 an. Les fractions d’anisotropie de la substance blanche des prématurés étaient significativement inférieures à celles de témoins nés à terme, dans tout le cerveau près du terme et seulement dans le corps calleux à 1 an (cf. les cartes des fractions d’anisotropie moyennes, obtenues avec un outil statistique, et la comparaison des fractions d’anisotropie dans trois régions d’intérêt).

Pour les auteurs, les données des DTI suggèrent que les grands prématurés présentent à la fois un retard de myélinisation de toute la substance blanche et une anomalie plus durable de la myélinisation des fibres nerveuses interhémisphériques. Les échelles de Bayley II ont montré une dissociation entre un indice psychomoteur (PDI), bas, et un indice mental (MDI), normal, à l’âge corrigé de 1 an. Les indices PDI de huit prématurés sur 21 (38 %) étaient inférieurs à 85. L’indice PDI moyen des prématurés était significativement inférieur à celui de témoins nés à terme (87 ± 16 versus 103 ± 19 ; p < 0,05).

L’indice PDI des prématurés et des témoins réunis (n = 41) était positivement corrélé à la fraction d’anisotropie du corps calleux (R partiel = 0,42 en analyse multivariée, après ajustement par l’âge gestationnel et d’autres variables cliniques). La corrélation concernait surtout le corps et le bourrelet du corps calleux, par lesquels passent les fibres reliant respectivement les aires motrices et les aires visuelles du cortex cérébral.

Qu’en déduire ?

Les principales limites de cette étude de type cas-contrôle sont sa petite taille et sa durée réduite. C’est peut-être la raison pour laquelle elle n’a pas mis en évidence de différence entre les indices MDI des prématurés et des enfants nés à terme. Au total, les anomalies de la microstructure de la substance blanche permettent de comprendre les troubles moteurs que présentent certains grands prématurés qui ont une IRM « normale » près du terme théorique, mais la place exacte de la DTI dans le bilan de la grande prématurité reste à définir.

Sources Journal International de médecine / Dr Jean-Marc Retbi.

Références de l’étude
Shim S-Y et coll. : Serial diffusion tensor images during infancy and their relationship to neuromotor outcomes in preterm infants. Neonatology 2014; 106: 348-354

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